En todo tipo de animales, desde moscas de la fruta hasta ratones y elefantes, las células siguen un conjunto de pasos bastante similares para crecer desde el embrión hasta el adulto. Aunque estos pasos siguen el mismo orden y a menudo involucran los mismos genes y señales moleculares, suceden a un ritmo diferente entre una especie y otra en relación a su tamaño. Por ejemplo, la duración del desarrollo embrionario es diferente entre especies. Mientras que en ratones el desarrollo dura unos 20 días, las etapas equivalentes en humanos ocupan los primeros 60 días del embarazo. Las 32 semanas restantes se reservan para el crecimiento del embrión ya formado. Entonces, ¿cuál es el metrónomo que mantiene el ritmo en cada especie, asegurando que crezca hasta llegar al tamaño adecuado y con todas las partes en su lugar?
Para contestar esta pregunta, podemos fijarnos en un ejemplo en concreto: la formación de neuronas motoras que consituyen los nervios que hacen que los músculos se contraigan. Estas neuronas se desarrollan a partir de células progenitoras que se encuentran durante tres días en los embriones de ratón. Estas mismas células progenitoras se pueden identificar durante algo más de una semana durante el desarrollo embrionario en humanos. De hecho, podemos medir estas diferencias usando el proceso de formación de neuronas motoras a partir de células madre y demostrar que es el mismo proceso genético, pero simplemente funciona más lentamente en humanos que en embriones de ratón.
Los relojes moleculares hasta ahora identificados pueden funcionar de dos maneras: como cronómetros que cuentan hacia adelante y cambian cuando se excede un umbral o como temporizadores que cuentan hacia atrás y se detienen cuando se produce un efecto.
Las ratas, por ejemplo, usan un cronómetro para iniciar el desarrollo de las células cerebrales en el embrión. A medida que las células se dividen, los químicos que inhiben la división celular se acumulan gradualmente en los precursores de unas células cerebrales llamadas oligodendrocitos. Una vez que los inhibidores alcanzan un nivel umbral clave, el cerebro de la rata deja de fabricar nuevas células precursoras y las células existentes comienzan a adoptar sus formas maduras. En contraste, la rana con garras africana, Xenopus laevis, emplea un temporizador que cuenta hacia atrás en una etapa en la que esa futura rana es una pequeña bola de células. Las sustancias que estimulan la división celular se diluyen por divisiones rápidas hasta que son tan escasas en el interior de cada célula que la división se ralentiza y comienza la siguiente fase de desarrollo embrionario.
En nuestro trabajo, llevado a cabo en el laboratorio de Developmental Dynamics en el Francis Crick Institute de Londres y recientemente publicado en Science [1], encontramos que la diferencia en el ritmo de desarrollo embrionario entre ratones y humanos puede estar causada por diferencias en la estabilidad de las proteínas de estas dos especies. Las proteínas se transforman, se fabrican y se destruyen constantemente en las células, prcesoq ue sucede dos veces más rápido en las células de ratón que en las células humanas. Esta tasa de renovación de proteínas más rápida en las células de ratón explica el ritmo más rápido de formación de neuronas motoras. Resultados complementarios del laboratorio de Miki Ebisuya en el EMBL-Barcelona se han publicado simultáneamente en la misma revista [2]. En su caso, estudiaron las diferencias entre humano y ratón en el ritmo de formación de unas estructuras características de vertebrados llamadas somitas, precursoras de los huesos y músculos de la columna vertebral.
Los cambios en el tiempo de desarrollo (conocidos como heterocronías) han tenido un papel importante en la evolución de la diversidad en las formas y proporciones corporales que vemos en las especies actuales. Por ejemplo, el cerebro en primates, en comparación con el de ratones, tiene un mayor tamaño debido a que las células progenitoras que lo forman existen desproporcionadamente más tiempo durante el desarrollo embrionario, incrementando así el número de neuronas totales que producen. En el caso de las vértebras cervicales el tiempo de crecimiento de los progenitores podría determinar la longitud del cuello. Los cuellos largos de las jirafas tienen el mismo número de vértebras cervicales que sus parientes más cercanos, los okapi; aunque las vértebras de las jirafas generan vértebras más gruesas.
Entender cómo acelerar o decelerar el ritmo de la formación de tipos celulares podría ayudar a generar células de interés para investigación o terapias regenerativas de manera más rápida. Por ejemplo, se podría acelerar la generación de neuronas cerebrales desde células madre, que en humanos dura 150 días, y realizar ensayos de fármacos más eficientemente. Acelerar la generación de neuronas podría favorecer también trasplantes en lesiones de médula espinal. También podría proporcionar información relevante para ralentizar el crecimiento de células en enfermedades como el cáncer.
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Por Teresa Rayon (@t_rayon), investigadora post-doctoral en el laboratorio Briscoe en el Francis Crick Institute, Londres.
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