Terapia génica: el jefe alternativo

Dr Saúl Herranz-Martín

Errores en el ADN pueden causar el mal funcionamiento de la célula y la aparición de enfermedades. El desarrollo de herramientas en biomedicina, como la terapia génica, que busca restaurar la función celular dañada, ha abierto la esperanza para el descubrimiento de tratamientos eficaces con los que combatir enfermedades que hasta hace años se consideraban incurables.

El ácido desoxirribonucleico, ADN, es el material genético que heredamos de nuestros padres. Todo lo que ocurre a nivel celular tiene que pasar, de alguna manera, a través del ADN. Por tanto, se le podría considerar como nuestro jefe celular. Pero, ¿cuál es el mecanismo de acción? Para responder a esta pregunta primero tenemos que saber que el ADN forma una cadena cuyos eslabones son unas moléculas llamadas nucleótidos, formadas por un azúcar y un compuesto denominado base nitrogenada. En el ADN puede haber 4 tipos diferentes de bases nitrogenadas: adenina (A), guanina (G), citosina (C) y timidina (T). El orden en el que éstas se disponen a lo largo de la cadena de ADN determina una secuencia específica a partir de la cual se producen las proteínas, que son las responsables finales de llevar a cabo procesos celulares tan importantes como el crecimiento de las células, su respiración, metabolismo, proliferación, etc.

Hipocampo de raton donde las células verdes han sido infectadas por un vector viral que sintetiza GFP (Green Fluorescent Protein), las células rojas son astrocitos teñidos frente a la proteína GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein) y los núcleos de todas las células estan teñidos de azul con DAPI (un marcador que se adhiere al ADN de los nucleos).

Pero el ADN, como todos los jefes, no es perfecto, y puede contener errores en su secuencia. En el caso del ADN, estos errores son cambios en su secuencia de nucleótidos, llamadas mutaciones. Es decir, hay nucleótidos que desaparecen o se añaden, que se cambian por otros, etc. La consecuencia final es que la proteína que se sintetiza es diferente a la que se debería formar o simplemente no existe, de manera que su función celular se ve afectada. En ocasiones, estas mutaciones pueden ser beneficiosas para la especie y/o organismo, y esto es precisamente en lo que se basa la teoría de la evolución de Darwin, pero otras veces son perjudiciales y dan lugar a enfermedades. La investigación en biomedicina ha hecho enormes avances en el tratamiento de enfermedades desde principios del siglo pasado, pero no fue hasta la década de los 80-90 cuando el foco se puso en tratar de suplir al gen mutado usando una técnica llamada terapia génica.

¿En qué se basa este tipo de terapia? La idea es muy sencilla de entender pero más difícil de llevar a cabo: tratamos de cambiar el gen afectado por la versión correcta del mismo. En concreto, se introduce una pequeña secuencia de ADN sin la mutación dentro de las células, de forma que este “nuevo ADN” sea capaz de producir la proteína correcta, tal y como haría el ADN no mutado. Esta nueva proteína sustituirá la función de la dañada, corrigiendo el defecto original.

Uno de los factores limitantes en esta terapia es cómo introducir esa molécula de ADN correcta en nuestras células. Se necesita un vehículo que le transporte, que denominamos vector. El desarrollo de vectores que combinen eficiencia y seguridad es clave para el éxito de la terapia génica. En muchos laboratorios, como en el nuestro, usamos vectores virales. Pero ¿por qué usamos virus si, normalmente, los virus se asocian a enfermedades? En primer lugar, los virus, son capaces de infectar nuestras células de manera muy eficiente y de usar en su propio beneficio la maquinaria de la célula a la que infectan. Además, debido al conocimiento actual de la biología de muchos virus, es posible manipularlos para producir virus atenuados, es decir, sin los elementos dañinos para la célula, de forma que podrán seguir infectándola y usando su maquinaria pero sin provocar ningún daño en ella, lo que garantiza la bioseguridad. Y son estos virus atenuados los que modificamos en el laboratorio para que transporten nuestra nueva secuencia de ADN al interior de las células.

Existen numerosos ejemplos de investigación biomédica en terapia génica. Dos de ellos son la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), aquella enfermedad que se hizo mundialmente famosa hace unos años debido al “ice bucket challenge”, y la enfermedad de Batten. Ambas son enfermedades neurodegenerativas que pueden acabar con la vida del paciente pocos años después de su diagnóstico. En el caso de la ELA, en el laboratorio del “Sheffield Institute for Translational Neuroscience” de la “University of Sheffield”, usamos terapia génica para generar modelos animales de estudio de ELA (Herranz-Martin et al., 2017; Walker et al., 2017) que aportan nuevos datos para su estudio, como la relación entre neurodegeneración y fallos en la reparación del ADN dañado (Walker et al., 2017).

Actualmente, mi investigación en el “University College London” se centra en el desarrollo de terapia génica para el tratamiento de la enfermedad de Batten. Se trata de una enfermedad rara que suele iniciarse durante la niñez o juventud y que se caracteriza, principalmente, por deterioros cognitivos y motores, problemas visuales y episodios epilépticos. A pesar de que existen varias variantes, se trata de una enfermedad ideal para la aplicación de terapia génica, ya que tiene un origen monogénico, es decir, una sola mutación en nuestro ADN es el responsable de cada variación de la enfermedad, haciendo más directo su estudio y mas fácil la utilización de modelos animales para su investigación y tratamiento.

Aunque aún existe mucho camino por recorrer en el campo de la terapia génica, ya existen algunos productos aprobados para su uso, como Glybera®, usado para el tratamiento de la pancreatitis aguda causado por la deficiencia en la enzima lipoproteína lipasa. Además, existen numerosos ensayos clínicos para tratar diferentes enfermedades que usan como principal herramienta la terapia génica (http://www.wiley.com/legacy/wileychi/genmed/clinical/). Por tanto, quizá esta técnica nos ayude a encontrar en el futuro soluciones a enfermedades que hasta hace unos años se consideraban incurables. Bueno, la terapia génica y otras tecnologías basadas también en ingeniería genética, como el famoso CRISPR, pero eso lo dejo ya para otro bloguero.

 

 

Por Dr Saúl Herranz-Martín, Investigador postdoctoral, University College London. SRUK Delegacion de Londres.

 

Referencias:

  • Herranz-Martin S*, Chandran J*, Lewis K, Mulcahy PJ, Higginbottom A, Walker C, Martinez Peña y Valenzuela I, Jones R, Coldicott I, Iannitti T, Akaaboune M, El-Khamisy SF, Gillingwater T, Shaw PJ, Azzouz M. ““Viral delivery of C9orf72 hexanucleotide repeat expansions in mice leads to repeat-length-dependent neuropathology and behavioural deficits”. *Joint 1st authors. Disease Models and Mechansims. 2017 Jul 1;10(7):859-868
  • Walker C*, Herranz-Martin S*, Karyka E, Liao C, Lewis K, Elsayed W, Lukashchuk V, Chiang S-C, Ray S, Mulcahy PJ, Jurga M, Tsagakis I, Ianitti T, Chandran J, Coldicott I, De Vos KJ, Hassan M K, Higginbottom A, Shaw, PJ, Hautbergue GM, Azzouz M, El-Khamisy SF. “C9orf72 expansion disrupts ATM-mediated chromosomal break repair”.  *Joint 1st authors. Nature Neuroscience. 2017. Sep;20(9):1225-1235.
  • (http://www.wiley.com/legacy/wileychi/genmed/clinical/)
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