Iguales pero distintos

Elena Moreno Martínez

Todos hemos oído hablar del ADN. Eso que se pasa de padres a hijos y decide si tienes los ojos azules o marrones. Lo que se usa para identificar a un criminal y esas cosas. Esa información genética que tienen los seres vivos y que los hace ser como son. Por lo general entendemos, con mayor o menor profundidad, que el ADN (los genes) es lo que nos da nuestra individualidad.

Nuestra fisonomía, capacidades innatas y hasta parte de nuestro carácter vienen determinados en gran parte por nuestro ADN. Es lo que nos diferencia de otras personas y nos hace únicos. Pero, ¿y en el caso de los gemelos? Si son clones genéticos perfectos, ¿son realmente individuos distintos? Por mucho que tengan los mismos genes y partan, por así decirlo, de la misma base, nunca veremos dos hermanos gemelos exactamente iguales. La alimentación, el clima, las experiencias vitales, etc., tienen también un papel crucial en el desarrollo de todo ser vivo y forjan su individualidad. Por lo tanto, el mítico ácido desoxirribonucleico (de ahí las siglas; ADN), no es lo único que define a un ser vivo, y hasta dos clones genéticamente idénticos pueden desarrollar sus diferencias.

Aunque esto está bastante asimilado cuando se refiere a humanos, parece que no lo aplicamos igual cuando se trata de organismos unicelulares, como bacterias o levaduras. Éstas a menudo se replican asexualmente, de forma que de una célula progenitora se obtiene todo un ejército de clones con el mismo ADN. Se asume que toda esa descendencia debe ser y comportarse de la misma forma, ya que contienen los mismos genes. De hecho, cuando se examina un grupo de células siempre se miden valores medios de sus características; el tamaño medio, la resistencia promedio a una droga, la producción media de cierta sustancia, etc. Estos valores representan a una población celular, pero dentro de ella cada individuo presenta valores específicos, a veces considerablemente diferentes de esa media oficial. A menudo estas diferencias se deben a que cada célula está expuesta a unas mínimas variaciones de temperatura, nutrientes u oxígeno. Pero resulta que los clones celulares también presentan diferencias incluso cuando todos están en un ambiente idéntico.

Bacterial clones with different shapes and fluorescence.

¿Por qué se dan estas diferencias en un grupo de clones supuestamente perfectos si no hay variaciones en el exterior? Uno pensaría que, siendo las unidades más básicas de vida, debería ser fácil replicar células sin errores. La realidad es que una célula en sí misma tiene varios niveles de complejidad, millones de moléculas y, por tanto, muchos puntos en los que “desajustarse”. Todo proceso celular es susceptible a la estocasticidad (sinónimo sofisticado de azar): a pesar del férreo control del ADN, se dan pequeñas variaciones aleatorias en los componentes celulares y se genera “ruido”, de forma que la información genética se distorsiona entre células clones. Además, este ruido se propaga dentro de la célula: cualquier mínimo desajuste en un proceso o molécula puede afectar a otros en cadena y acabar alterando el tamaño de la célula, su forma o la resistencia a compuestos tóxicos, entre otras características. Así, a pesar de tener los mismos genes, dos clones pueden llegar a ser bastante distintos en muchos aspectos por estos “ruidosos errores” del azar.

Pero, ¿realmente son meros errores? Curiosamente, se ha observado que ese nivel de aleatoriedad, ese azar, está en cierto modo regulado, ya que unos procesos celulares presentan más ruido que otros. En general, las funciones celulares básicas (metabolismo basal, división celular, etc.) suelen ser bastante robustas, hay muy poca variación entre clones. Sin embargo, hay otros procesos, aparentemente secundarios, en los que dos células genéticamente idénticas pueden variar mucho. ¿Qué implica esto? Pues, fundamentalmente, que el nivel de ruido debe cumplir alguna función, ya que parece estar controlado para cada proceso. Es más, se ha observado que el nivel de variación depende de cada tipo de células, y puede evolucionar por selección natural (y otras fuerzas) hacia un mayor o menor ruido.

Hay varias explicaciones para la existencia de ese ruido controlado, pero la más evidente es que esta capacidad de una comunidad celular de producir diversos perfiles a partir del mismo ADN supone una estrategia de adaptación, conocida como bet-hedging. La población celular busca por encima de todo asegurar su supervivencia, y para ello apuesta por producir individuos diferentes aunque genéticamente idénticos. De esta forma, cuando las condiciones cambian repentinamente, habrá al menos unas cuantas células que puedan sobrevivir y reproducirse para mantener la línea. Si todos los individuos fueran iguales, cualquier cambio brusco en el entorno podría acabar con  toda la población y ese ADN se extinguiría, puesto que todos los individuos serían igualmente sensibles a esa alteración. No me digáis que no son súper listas las celulitas. ¡Y parecían sencillas!

Bet-hedging: the more variability in a population, the higher the chances of surviving after an abrupt alteration in the environment.

Pero aunque nos parezca estupendo que una tribu de bacterias inocuas sea capaz de sobrevivir a una sequía en medio del campo, si tengo una infección y algunos de los microorganismos culpables no responden al tratamiento porque son más resistentes, el bet-hedging ese empieza a no tener ninguna gracia. Éste es actualmente el mayor reto que representa este ruido genético, que hasta hace poco había pasado desapercibido: las infecciones por bacterias u hongos, así como los tumores, no siempre responden a la terapia porque hay unos pocos clones muy resistentes (llamados persisters, los que resisten). Cuando la mayoría de la población muere, estos sobreviven y, al detener el tratamiento (cuando parece que hemos ganado), se dividen y proliferan otra vez, renovando la infección o el cáncer. Ocurre lo mismo con los patógenos de plantas, que pueden arruinar cosechas enteras, y con los microbios que contaminan el agua o los alimentos. Por eso es necesario entender mejor este fenómeno y asimilar que cada célula es única a pesar de ser genéticamente idéntica, y tiene el potencial de asegurar la supervivencia de su linaje. Gracias al uso de técnicas sofisticadas (o sea, caras) que permiten el análisis simultáneo de miles de células individualmente (como la citometría de flujo o los microfluídos), cada vez estamos más cerca de comprender y manejar esas variaciones que hacen que los clones sean tan distintos, a pesar de ser genéticamente iguales.

Más información y referencias:

Ackermann, M. (2015). A functional perspective on phenotypic heterogeneity in microorganisms. Nature Reviews Microbiology, 13, 497-508.

Binder, D., Drepper, T., Jaeger, K.-E., Delvigne, F., Wiechert, W., Kohlheyer, D., & Grünberger, A. (2017). Homogenizing bacterial cell factories: Analysis and engineering of phenotypic heterogeneity. Metabolic Engineering, 42, 145–156.

Holland, S.L., Reader, T., Dyer, P.S. & Avery, S.V. (2013). Phenotypic heterogeneity is a selected trait in natural yeast populations subject to environmental stress. Environmental Microbiology 16(6), 1729–1740.

 

Por Elena Moreno Martínez, estudiante de doctorado de la Universidad de Nottingham. Delegación de CERU en Midlands.

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