Enfermedades raras: las grandes desconocidas

Beatriz Castejón Vega

¿Alguna vez has oído hablar de Enfermedades Raras? Probablemente sí pero, tal y como su nombre indica, son muy raras y puede que no sepas mucho sobre ellas, ¿verdad? Por ejemplo, si digo “Gaucher”, “Niemann-Pick”, “Pompe”, “Fabry”… ¿te suenan? En verdad, son enfermedades raras o, como muchos investigadores prefieren llamarlas, enfermedades poco frecuentes.

Las enfermedades raras (ERs), también conocidas como enfermedades huérfanas, se caracterizan por tener altas tasas de mortalidad con muy baja prevalencia individual. Son las enfermedades menos conocidas por la sociedad y, actualmente, afectan críticamente a la salud global debido a su severidad, al alto número de personas afectadas, a las dificultades para diagnosticarlas y a la falta de tratamientos efectivos [1,2]. A continuación, listo algunos ejemplos de ERs: Fabry, Behçet, Niemann-Pick disease, Pompe, Tay-Sachs, Sandhoff, Danon, Gaucher, Huntington, Paget and Leigh disease, Leukodystrophy, Cystic fibrosis, Mucopolysaccharidosis, Peroxisomal and Glycogen storage disorders, Prader-Willi syndrome, Wolfram, Li-Fraumeni, or the Papillon-Lefévre syndrome; entre muchas otras.

Figura 1. Ejemplos de enfermedades raras y su presencia en el mundo.

Estas enfermedades son heterogéneas en naturaleza y geográficamente diversas, afectando alrededor de 410 millones de personas en el mundo. En otras palabras, el 7% de la población mundial está sufriendo alguna de estas enfermedades. Aproximadamente, 25 millones de personas padecen estas ERs en EEUU, 42 millones en Sudamérica y 30 millones en Europa, con 3 y 3.5 millones de personas afectadas en España y Reino Unido, respectivamente. En Europa, una enfermedad es denominada “rara” si la prevalencia es menor de 5 casos por 10,000 personas [1,3]. Sin embargo, a pesar de que las ERs son muy infrecuentes, éstas afectan a más personas que el cáncer y el sida juntos si se miran como un todo [4].

Las ERs están presentes durante toda la vida del paciente y pueden ser agudas, crónicas o degenerativas. Además, suelen mostrar un amplio rango de síntomas que normalmente varían de paciente a paciente, por lo que llegar a un diagnóstico definitivo es muy infrecuente. Aunque las ERs afectan a personas de todas las edades, el 75% suele afectar solo a niños, llegando a morir incluso antes de la edad de 5 años. Desafortunadamente, cuanto antes aparecen los síntomas, peor es el pronóstico y más alta la probabilidad de una muerte temprana [5].

Se estima que actualmente existen alrededor de 7,000 ERs, un número que sigue creciendo día a día. Además, el aumento de casos con baja prevalencia es muy significativo, lo que muestra la gran variabilidad y variedad de estas enfermedades. Aunque algunas ERs son causadas por la exposición a infecciones, toxinas o causas medioambientales; la mayoría (80%) tienen un origen genético [6,7].

Hoy en día, sabemos que la mayoría de ERs son causadas por mutaciones en genes que codifican proteínas involucradas en mecanismos celulares claves. Es muy común que estas mutaciones acaben afectando a la estructura proteica, a su estabilidad y a su función. En concreto, la severidad de estas enfermedades depende tanto del tipo de mutación y como del lugar a lo largo del gen donde ocurre. Esto puede explicar por qué la fisiopatología y síntomas de una misma enfermedad son muy diferentes de un paciente a otro, un hecho a considerar en este campo de investigación.

Figura 2. Enfermedades raras en números.

Sin embargo, una de las situaciones más difíciles de llevar para los pacientes y sus familias es la búsqueda constante de un diagnostico apropiado, un proceso que puede tomar entre 6 y 8 años, aunque puede extenderse a incluso más de 10. Además, debido a la falta de signos reconocibles en estas ERs, muchos médicos no han visto esta enfermedad antes, Por ello, el diagnóstico puede ir variando si nuevos o avanzados síntomas aparecen. Hoy en día, muchos pacientes, familiares y amigos  han creado y se han unido a muchas organizaciones en la búsqueda de respuestas, apoyando así a otras familias en la misma situación y aumentando la visibilidad de estas enfermedades poco frecuentes [2].

La falta de tratamientos efectivos es otro de los obstáculos con el que personas con ERs tiene que lidiar. En 1993, debido a la falta de conocimiento, a la dispersión geográfica de afectados y a la falta de investigación científica; tuvo lugar el Acto de Medicamentos Huérfanos (Orphan Drug Act) en EEUU con el objetivo de fomentar el desarrollo de medicamentos para tratar las ERs [8]. Desde esa fecha, 2,900 medicamentos huérfanos han sido designados, aunque menos del 5% de las estas enfermedades tienen un tratamiento aprobado por la FDA. Debido a ello, el 26.8% de los pacientes han estado recibiendo un tratamiento equivocado durante su vida. A causa de la reducida cantidad de personas afectadas por una ER individual, la industria farmacéutica no observa un beneficio en la inversión científica centrada en entender los mecanismos moleculares de estas patologías para el desarrollo de tratamientos [9]. Afortunadamente, el número de publicaciones científicas sobre las ERs está creciendo continuamente al igual que el número de grupos de investigación trabajando en este campo. No obstante, el desarrollo de nuevos tratamientos sigue siendo un reto a pesar de los continuos avances científicos y más del 90% de estas enfermedades no tienen un tratamiento aprobado [10].

Figura 3. A) Estructura de una célula animal. Las células son la forma de vida más pequeña que existe con funciones específicas para llevar a cabo procesos vitales. Las células eucarióticas están formadas por la membrana plasmática, el núcleo, el citoplasma y organelas como los lisosomas y las mitocondrias. B) Esquema del mecanismo de las enfermedades deTay-Sachs, Sandhoff y Papillon-Lefévre. Los genes se localizan en el ADN, el cual se encuentra en el interior del núcleo celular; debido a mutaciones en genes codificantes para enzimas lisosomales existe una deficiencia en estas proteínas (β-Hexosaminidasa A, Catepsina C) involucradas en la degradación de los productos celulares. Como resultado hay una acumulación de lisosomas en el citoplasma celular con componentes no degradas en su interior que da lugar a la muerte de la célula. Figura modificada de Bellettato, C.M. et al. (2018).

Durante mi investigación doctoral, he estado trabajando con tres ERs llamadas Tay-Sachs, Sandhoff y Papillon-Lefèvre. Todas ellas pertenecen a las llamadas enfermedades de almacenamiento lisosomal (LSDs, siglas en inglés Lysosomal Storage Diseases), las cuales son un grupo heterogéneo de unas 70 enfermedades genéticas raras caracterizadas por la acumulación de productos celulares no degradados en el interior del lisosoma debido a mutaciones en genes que codifican para proteínas lisosomales (Hexosaminidasa A y Catepsina C, respectivamente)[11]. Los lisosomas son organelos celulares ácidos que contienen enzimas hidrolíticas, funcionando como el sistema digestivo y de reciclaje de la célula. En concreto, están implicados en un proceso esencial llamado autofagia, mediante el cual los residuos celulares son eliminados [12,13].

Las dos primeras enfermedades, Tay-Sachs y Sandhoff, son neurodegenerativas y se caracterizan por la muerte neuronal temprana debido a la acumulación de gangliósidos GM2 en el interior de los lisosomas causada por la deficiencia de la enzima lisosomal β-Hexosaminidasa A. Esta enzima es un heterodímero compuesto por una subunidad-α y una subunidad-β codificadas por los genes HEXA y HEXB. Por lo tanto, mutaciones en estos genes dan lugar al desarrollo de la enfermedad de Tay-Sachs y Sandhoff, respectivamente [14]. Durante mi investigación, encontramos un compuesto que mejora la fisiopatología de ambas enfermedades tanto in vitro como in vivo. Por otro lado, Papillon-Lefèvre es otra LSD caracterizada por la aparición temprana de un severa periodontitis e hiperqueratosis palmoplantar debido a mutaciones en el gen que codifica para la enzima lisosomal catepsina C. En el trabajo experimental en el que estuve involucrada durante mi investigación, diseñamos una terapia de reemplazamiento enzimático mediante el uso de una la enzima recombinante producida en células de insectos, tal y como describimos en nuestro estudio de 2017 [15]. Con estos ejemplos, se puede observar claramente como tres enfermedades con síntomas y mutaciones genéticas diferentes tienen una disfunción en el proceso autofágico, el cual es vital para la supervivencia celular.

Con nuestra investigación, nuestro equipo ha propuesto nuevas medidas para combatir estas enfermedades con la mejora de la autofagia a nivel molecualr, lo que a su vez mejora la salud de los pacientes. Esperamos que nuestros resultados animen a otros grupos a embarcarse en la investigación de otras enfermedades raras.

 

 

 

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Por Beatriz Castejón Vega, postdoc en la Universidad de Glasgow.

Más información:

  1. Federación Española de Enfermedades Raras.
  2. Entrada “About rare diseases”, fuente: EURORDIS.
  3. Haendel, M. et al. (2019).
  4. Entrada “RARE Facts”, fuente: Global Genes.
  5. Field, M.J. & Boat, T.F. (2011).
  6. Nguengang Wakap, S. et al. (2019).
  7. Tambuyzer, E. (2010).
  8. Herder, M. (2017).
  9. Gavin, P. (2015).
  10. Tambuyzer, E. et al. (2019).
  11. Pastores, G.M. & Wang, R.Y. (2017).
  12. Cooper, G. M. (2000).
  13. Glick, D.; Barth, S.; & Macleod, K. F. (2010).
  14. Schuchman, E.H. & Simonaro, C.M. (2013).
  15. Bullón, P. et al. (2018)
  16. Belletatto, C.M. et al. (2018).
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